1995 februárjában e lap hasábjain (Természet Világa 126. évf. 2. füzet, 80-81. old.) Csaba Györgyprofesszor részletesen ismertette a programozott sejthalál biológiai, elsősorban fejlődésbiológiai jelentőségét. Az alábbiakban - emlékeztetőül - öszszefoglaljuk a legfontosabb tudnivalókat e különös életjelenségről.
Az apoptózis, más néven a programozott sejthalál azt jelenti, a soksejtû szervezet a számára feleslegessé, sőt terhessé vált (elöregedett, szükségtelen vagy kijavíthatatlan károsodást szenvedett) sejtektől előre „tervezett" ütemezés szerint szabadul meg. Ez a mechanizmus „gondoskodik" arról, hogy az újrahasznosítható hulladékok a megfelelő helyre kerüljenek; hogy ne szabaduljanak fel eközben káros végtermékek; s hogy mindez pontosan ott és akkor történjen, amikor a pótlás feltételei is adottak. A programozást az öröklési anyag mûködése, a sejtosztódást és -növekedést serkentő és gátló génjeinek óramûpontossággal összehangolt egyensúlya biztosítja. Ezek a gének üzenetközvetítő: hírvivő és érzékelő fehérjemolekulák termelését vezérlik, amelyek az üzenetet mintegy kézről kézre adva alkotják az ítélet-végrehajtásra utasító hírláncot. A hírvivő staféták között van olyan, amelyik a halálraítélt sejtből származik, s vannak olyanok, melyeket valamelyik szomszéd vagy távoli, hormontermelő mirigy bocsát az útjára.
Egy felfedezés története
A szöveteket, sejteket mikroszkóppal vizsgáló kutatók számára megszokott látvány, különösen daganatokban, hogy az élő sejtek közé több-kevesebb halott vagy halódó alak is keveredik. Hogy, hogy nem évtizedekig ügyet sem vetettek a jelenségre. Egy kellően elfogulatlan, s főképp kíváncsi orvostanhallgató volt az első, aki majd harminc évvel ezelőtt úgy gondolta, alaposabban megvizsgálja, miről is van itt szól. Szembetûnőnek találta ugyanis a különbséget a különféle szövetkárosító hatások nyomán elhalt sejtek megjelenése és az élő sejttömegben szétszóródott pusztuló egyedek között. A skóciai Aberdeen egyetemén gyakorlóidejét töltő végzős medikus, Kerrés fiatal kutatásvezetője Wyliieúgy vélték, hogy - szemben a külső hatásra bekövetkező sejtpusztulással - az élő szervezetet szüntelen megújulása közben veszteségek is érik, melyek valószínûleg bizonyos „tervszerûséggel" következnek be. Vonatkozik ez arra, hogyan történjék a maradványok eltakarítása az életmûködések megzavarása nélkül, de az időpontra, és az egyes részmûveletek időzítésére is. Megkülönböztetésül az esetleges - számos jólismert, kóros következménnyel együtt járó - szövetelhalástól, az általuk tanulmányozott jelenséget programozott sejthalálnak nevezték el. Egy ebédlőbéli asztaltársuk, történetesen klasszika-filológus, akinek a két fiatalember lelkesen mesélte, mivel foglalkozik, hasonlóságot vélt felfedezni a lombos fák levélvesztése és a programozott sejthalál között. Ezért azt javasolta, hogy a lombhullásszerû folyamatot Homérosz nyelvén nevezzék apoptózisnak. Első tudományos közleményünk szinte észrevétlen maradt. Majd tíz évnek kellett eltelnie ahhoz, hogy a sejtbiológusokat mégiscsak lázba hozza a kérdés: miképpen szerez tudomást a szervezet arról, hogy - Schillerszavaival - a „mór (valamelyik sejt) megtette kötelességét…" és hogyan hajtja végre a tisztogatás hálátlan feladatát. Biológuskörökben azt jósolják, a közeljövő egyik élettudományi Nobel-díját ebben a témakörben ítélik majd oda.
Selejtezés a biológiaiegyensúly szabályozásában
-Dr. Szende Béla a SOTE I. sz. Patológiai és Kísérletes Rákkutató Intézetének professzora azok közé tartozik, akik már akkor belevetették magukat az apoptózis kutatásába, amikor a téma még nem volt „divatos". Nem esik túlságosan messze egymástól a halott emberek és a sejthalál tanulmányozása?
Apoptotikus sejt. A szomszédos falósejtéppen bekebelezi nyúlványa segítségévelaz elhalt sejtet
-Csak addig tûnhet így, amíg nem gondolunk bele, hogy a halottak vizsgálata is elsősorban a betegségek, a legkülönfélébb kórfolyamatok jobb megértését szolgálja. Tovább zsugorodik a távolság, ha számításba vesszük, hogy munkánk tetemes része nem is a halottak boncolása, hanem az élő emberek beteg szöveteinek mikroszkópos vizsgálata. Nem véletlen, hogy első leírója, Kerr is patológusként szembesült a programozott sejthalál (apoptózis) problémájával, amely időközben a sejtbiológia egyik alapkérdésévé nőtte ki magát. A soksejtû szervezetekben az egészséges egyensúly fenntartásának alapfeltétele az, hogy - miként a gazdaságban - a termelés és fogyasztás, amortizáció és visszapótlás összhangban legyen az élet folyamán. A betegségek kialakulásában egyoldalúságra vezet, ha nem figyelünk a külső kórokok és hatásaik mellett azokra a belső tényezőkre, amelyek nem a produkció, hanem az elhasználódás felől vezetnek az egyensúly felborulásához.
-Az apoptózisnak ezek szerint nem csak ott van szerepe, ahol a fejlődés folyamán, például az embrióban vagy a sebgyógyulásoknál idővel egyes struktúrák elöregszenek, feleslegessé válnak.
-Bizony, hogy nem! A daganatos növekedéseknél is kulcskérdés, hogy a sejtek vagy a szervezeti szabályozások fogyatékossága miatt elmarad vagy csökken az apoptózis. Hiányosan mûködik az a nagyon fontos védekezési mechanizmus, ami nemcsak arra szolgál hogy a feleslegessé vált, kiszolgált sejtektől megszabadítson, hanem arra is, hogy a selejtes vagy ártalmas példányokat eltüntesse. Másfelől úgy néz ki, hogy pl.az Alzheimer-kórnál - ami az agysejtek korai pusztulásával s ennek megfelelően a természetes elöregedésnél hamarabb jelentkező szellemi hanyatlással jár - ennek éppen az ellenkezője történik. Intenzív kutatások tárgya, hogy miféle impulzusok hatására (de ilyenkor a szükségesnél korábban, tehát még „tettrekész", funkcióképes állapotban) kerülnek a sejtek feketelistára, majd selejtezésre.
-A programozott sejthalál kifejezésben a „program" szó, de maga az ítéletvégrehajtásszerû, megsemmisítő biológiai folyamat is valamiféle eleve elrendeltséget sugall.
- Ez egy kicsit erős megfogalmazás. Az azonban bizonyos, hogy az összetett, rendezett rendszerek, mint amilyen az élő szervezet is, nem mûködhetnek csak jól szabályozott - s ezt értjük programozottság alatt - körülmények között. Ez egyrészt azt a programot jelenti (végeredményben a képességeinek az öszszességét, beleértve az élettartamát is), amelyet öröklött meghatározottságként minden egyes sejt magában hordoz. Végül is ez dönti el, hogy az életjelenségek bonyolult rendszerében milyen szerepet fog betölteni, de jelenti a programozottság azt a környezetet is, amelyet a többi sejt mûködése alakít ki a számára, s amely mindvégig meghatározza mozgásterét, képességei kibontakoztatásának lehetőségeit, s azt is, hogy egyáltalán szükség van-e rá. Mindez egyúttal feltételezi azt is, hogy a sejtek közötti kapcsolatoknak, a hatások- ellenhatások rendszerének a megértéséhez nem elegendő az egyes molekulák vagy a biokémiai folyamatok megismerése. Azt kell feltárni, hogy miféle algoritmusok, logikai lánc mentén kapcsolódnak egymáshoz és jelfogóikhoz az egyes, jelzésként felfogható sejttermékek, s a változó viszonyok között mi a jelentéstartamuk, hiszen a programozottság valódi értelme ez. Az apoptózis kutatása talán ezért vált éppen akkor időszerûvé, amikor a megfelelő molekuláris szintû ismeretanyag felhalmozódása találkozott a szabályozórendszerek leírására alkalmas „informatikai" gondolkodásmóddal. A debreceni Fésüs profeszszor fedezte fel például, hogy egy sajátságos szöveti transzglutamináz enzimnek az apoptózis üzenetközvetítő láncában van szerepe. Régebben ismert fogalmak pedig, mint a rák keletkezésében az előmozdítás (promóció) is új értelmet nyertek. Arról a jelenségről van szó, amikor egy önmagában nem rákkeltő anyag elősegíti a daganatképző hatások érvényesülését. Az ilyen természetû krotonolajról (forbol észterről) mostanában derítette ki egy osztrák kutatócsoport, hogy apoptózist gátló hatása van.
„A kutatólaboratóriumban kell keresnünka természet bölcsességeit"
- Ami a kémiai szabályozást illeti, az utóbbi évtizedekben a hormonális szabályozás feltárásával kapcsolatban számtalan új felismerés született, melyek jelentős részét a gyógyításban is felhasználják. Beleszólhatnak-e a hormonok a sejttevékenységek mellett a sejtéletsajthalál kérdéseibe is, vagy itt egészen más tényezőkkel kell számolni?
- Minden jel arra mutat, hogy az apoptózis olyan sejten belüli biokémiai eseménysorozat, amelyet független tényezők irányítanak és gyakorlatilag önfelszámolással végződik. Máris sok lépését ismerjük a folyamatnak, melyek csak részben sejten belüli történéseknek. Még tisztázásra vár, hogy mi és hogyan váltja ki az öngyilkos késztetést, ám máris nyilvánvaló, hogy a hormonok itt avatkozhatnak be. Magam pl. az Egyesült Államokban, a Nobel-díjas Schally(az édesapját még Szalaynak anyakönyvezték) intézetében kezdtem a programozott sejthalállal foglalkozni. Ott akkoriban a növekedést serkentő és gátló hormonok, ill. ezek molekuláris hasonmásainak a hatását vizsgálták. Kézenfekvő volt hát utánanézni, hogy a sejtnövekedésen és osztódáson kívül a hormonok befolyásolják-e a sejthalált is? Kiderült, hogy ugyanaz a hormonmolekula (míg a mennyisége el nem ér egy bizonyos élettaninak nevezett határértéket) fogadókész receptort (jelfogó) találva: a sejtosztódásra, a növekedésre van hatással, ha viszont meghaladja azt, apoptózist indít el. Hasonló eredményre jutottak mások is a közismerten hormondependens (hormonfüggő) szerveken - mint a dülmirigy (prosztata), a pajzsmirigy, az emlő - és daganataikon. Ha a tevékenységüket, növekedésüket serkentő hatást közvetítő receptorokat a hormonhoz kémiailag megtévesztően hasonló, ám biológiailag hatástalan molekulával bombázták, a természetes hormon más, szabadon maradt jelfogók útján az apoptózist megindító láncba kapcsolódott be. Szövettenyészetben viszont, a tápfolyadék összetételének a megváltoztatásával (lényegében a sejtek koplaltatásával), apoptózist serkentő hormonokkal és rokonvegyületeikkel meg lehetett akadályozni.
-Ezek szerint nem csak új gyógyszerek tervezésére nyílik lehetőség, hiszen a hatásmód jobb megismerése révén, az eddig használatos szerek közül is jó néhánytól a tudatosabb alkalmazásnak köszönhetően még kedvezőbb eredmények várhatók.
- Hogy mennyire így van, arra hadd mondjak néhány példát. A megbetegedett szövetféleségek (különösen a daganatok) apoptotikus hajlama, vagyis önkorlátozó képessége kiolvasható a folyamat molekuláris szereplőinek mennyiségéből és arányaikból, ami a hagyományos kezelési módok differenciáltabb alkalmazását teszi lehetővé. Arra gondolok például, hogy egy rosszindulatú daganat sugár vagy gyógyszeres kezelésekor - ismerve ezek súlyos mellékhatásait - egyáltalán nem közömbös, ha az adagolást lényegesen csökkenteni lehet a daganat biológiai sajátságainak megfelelően. Az utóbbi évek magyar gyógyszerkutatásának egyik legígéretesebb vegyületéről, a Parkinson-kór elleni Deprenylről is kiderült, hogy gátolja az apoptózist. Hogy ennek mi köze van gyógyító hatásához: egyelőre vizsgálat tárgya. Ám az kétségtelen, hogy máris sok lépéssel közelebb jutottunk a kínzó izombeidegzési zavarral járó és nehezen befolyásolható betegség megértéséhez. A molekuláris genetikát, a biokémiát és a szabályozásbiológiát ötvöző szemlélet jegyében indított fejlesztések pedig egészen új távlatokat nyitnak a gyógyításban. Az apoptózist ugyanis tekinthetjük akár - profán megfogalmazással - önfeláldozásnak egészséges körülmények között; vagy a sejtek rossz lelkiismerete megnyilvánulásának, afféle vezeklésnek a kóros állapotokban. Az erre felszólító külső hatások jelzőmolekulák formájában jöhetnek a közvetlen szomszédságból vagy távolabbról: az immunvédekezés (ellenanyagok) vagy valamely hormontermelő mirigy felől, de mindig „személyre szólnak" - ráadásul utánozhatók. Ha tehát ismerjük őket, és az apoptotikus láncolat fontosabb állomásait, kezünkben egy kíméletes gyógymód lehetősége. A sejtek önfelszámolása ugyanis meglehetősen hosszadalmas, és gyakran előfordul, hogy megáll félúton. Ez történik például a koszorúér-trombózis miatt, a vérellátás hiányában hirtelen elhalt szívizomsejtek szomszédaival, amelyek ha bénultságukból időben magukhoz térnek, egészségesen képesek továbbdolgozni. Ma ezt vérrögöt oldó, keringési helyreállító szerekkel próbáljuk elérni. Ennek kiegészítése lehetne, ha közvetlenül a sejtek megindult önpusztító folyamatának útjába tudnánk féket állítani. Gyanítható, hogy más szívbetegségeknél is - legalább részben - a kimerült állapotukban apoptózisba menekülő szívizomsejtek felelősek azért, ha a szívelégtelenséget nem sikerül uralni. Hogy a szívmûtétekre kényszerûen várakozó betegek életkilátásaira nézve ez mit jelent, talán felesleges hangsúlyozni. A daganatoknál viszont pont az ellenkezőjére lenne szükség: arra, hogy a daganatsejt mielőbb számolja fel önmagát. Alkalmasan megválasztott hírvivő anyaggal bizonyosak lehetnénk abban, hogy az üzenet - legyen az gátló vagy serkentő - pontosan célba talál, méghozzá anélkül, hogy másutt nemkívánatos zavart, mellékhatást okozna. Végső soron úgy avatkozhatunk be egy örökletesen meghatározott folyamatba, hogy elhárítjuk a megvalósulás útjába került akadályokat; hozzásegítjük a sejteket, hogy az eredeti életprogramjukban foglaltaknak megfelelően lássák el feladatukat. Ha manapság jól hangzik természetes gyógymódokról beszélni: magam ezeket nem elsősorban a természet lágy ölén, a fûben- fában patika esszenciái között keresném. Sokkal inkább azokban a kutatólaboratóriumokban - s ezt is teszem -, ahol a természet titkaira és bölcsességeire derülhet fény. Meggyőződésem ugyanis, hogy ezeket kiaknázva, rájuk támaszkodva lehet csak valóban kihasználni és a javunkra fordítani őket.
