Sejtjeink szinte folyamatosan stresszben élnek: percről percre újabb és újabb károsító hatások érik őket. A sejt fehérjéiben okozott károkat az igen ősi, de a tudományos megismerés számára meglehetősen új dajkafehérjék védik ki vagy állítják helyre. Védőhatásukat a láz serkenti, aktiválásukkal a szívinfarktus vagy az agyvérzés esélye csökkenthető. Írásomban a dajkafehérjék által mozgósított védőmechanizmus mûködésének elveit és egyre szaporodó orvostudományi alkalmazásait foglalom össze.
Nehéz elhinni, de sejtjeink szinte minden hirtelen változást bajként, stresszként élnek át. Így sejtkárosodáshoz vezet a túlzott meleg (hősokk) és hideg (hidegsokk), a kevés oxigén (ischaemia) és a sok oxigén (reperfúzió), az élelemhiány (glukózmegvonás) és a hirtelen jött élelem („feeding-shock": etetési sokk). De a vizsgák előtti izgalmi állapot is a sejtek fehérjéinek roncsolódását okozza [1, 2]. A növények számára akár a lágy szellőfuvallat vagy a gyengéd simogatás is stresszként jelentkezhet. Tehát érzékenyek vagyunk, védelemre szorulunk.
Nagyobb mértékû vagy tartósabb károsodáskor a sejtnek minden erőforrását a baj elhárítására, illetve az állapot javítására kell fordítania. Ilyenkor a nyugalmi helyzetben megszokott fehérjék szintézise leáll, hogy a sejt takarékoskodni tudjon energiáival és helyettük egy jól meghatározott fehérjecsalád, a dajkafehérjék szintézise indul be. Mivel a károsodások rendszerint különbözők, a javítómechanizmus is más-más dajkafehérjéket aktivizál, így beszélünk hősokk-, hidegsokkstb. fehérjékről.
A környezeti ártalmak természetesen egyidősek a „környezet", azaz az első zárt, nyugalmasabb körülményeket biztosító térrész (az első sejt) kialakulásával. Így nem csoda, hogy a dajkafehérjék az élővilág egyik legszigorúbban öröklődő fehérjecsaládjai, amelyek szinte azonos mechanizmussal védik a legprimitívebb baktériumot és az emberi sejteket. Miben áll ez a védőhatás?
A dajkafehérjékvédelmi mechanizmusa
A károsodás nem válogat. Bonyolultabb (például eukarióta) sejt esetén sok mindent védeni, illetve javítani kell: DNS-t, RNS-t, membránt, fehérjét, sejtszerkezetet stb. Közülük talán a fehérjesérülések kivédése a legfontosabb, mert ha a sejt enzimkészletének legalább egy részét sikerül megőrizni, illetve helyrehozni, akkor az enzimek nekiláthatnak az RNS újratermelésének és számos más javítást is elvégezhetnek. Nem véletlen tehát, hogy a dajkafehérjék döntően a többi fehérje hibáinak javítására szakosodtak.
Hol sérülhet a fehérje? A fehérjék olyan különleges makromolekulák, amelyeknek döntő többségükben csak minimális energiájú térszerkezetük van. Ezt a fehérje natív szerkezeténeknevezzük, ami olyan struktúra, ahol a fehérjének (ha kémiai folyamatokat meggyorsító enzim) enzimaktivitása van, vagy (ha szerkezeti fehérje, például aktin, tubulin a sejtváz felépítéséhez) képes a magasabb rendû szerkezet felépítésére. Ha a fehérjék natív struktúrája megbomlik (a fehérje denaturál), nem tudják funkcióikat ellátni.
Mi történik a fehérje szerkezetével a denaturáció során? A gömb alakú (globuláris) fehérjékben a víztaszító (hidrofób) aminosavak a fehérje belsejében helyezkednek el, a vízkedvelő aminosavak (a hidrofil, illetve töltéssel rendelkező aminosavak) pedig a vízkedvelők, a fehérje felszínén. A fehérje hidrofób belsejében az illeszkedés igen szoros: csaknem olyan, mint a szerves molekulák kristályaiban. A tömöttségre törekvés érthető, hiszen a „vákuumot" a fehérje sem szereti, és a legkézenfekvőbb lyuktömő molekula, a víz, a víztaszító sajátság miatt a fehérje belsejéből éppúgy ki van tiltva, mint ősszüléink a paradicsomból bûnbeesés után.
Sejtkárosodásnál ez az egyedi szerkezet megbomlik: a fehérje „sérvet kap", hidrofób magjának egyes elemei a felszínre türemkednek. Ez óriási veszély. A környező víz ugyanis ezekkel a hidrofób felszínekkel nem tud hidrogénhídkötéseket, azaz kapcsolatot teremteni. Így a víz igen stabil szerkezete megbomlik, ami energiavesztéssel jár. A vízből és a tönkrement fehérjékből álló rendszer csak úgy stabilizálódhat, ha a víz és a hidrofób kitüremkedések érintkezési felülete a minimálisra csökken, ha a hidrofób felszínek egymáshoz nyomódásának, azaz az őket hordozó fehérjék összeragadnak, aggregálódnak. (Amikor olajat vízben elkeverünk, akkor is ezt a felületminimalizálást lehet megfigyelni: a vízben olajcseppek jelennek meg, amelyek a maximális térfogatot magában foglaló minimális felületû geometriai idomot, a gömb alakot veszik fel.) A fehérjék aggregációját például tojásfőzéskor szabad szemmel is jól megfigyelhetjük.
A dajkafehérjéknek tehát védeni kell a sejt peptidjeit az aggregáció ellen. Ezen, talán legfontosabb feladatukból fakad az angolszász irodalomban használatos nevük is: molekuláris chaperonok (a chaperon francia eredetû szó, és gardedámot jelöl). A dajkafehérjék ugyanis igen hasonló módon vigyáznak arra, hogy a sejt fehérjéi mindenféle előzetes megállapodás nélkül, szire-szóra ne ragadjanak össze egymással, mint ahogy a gardedámok vigyáztak arra, hogy a kíséretükben lévő, bálozó lánykák hasonló dolgokat ne mûveljenek báli partnereikkel.
1. ábra. A 60 ezer dalton molekulatömegû dajkafehérje (Hsp60) elektronmikroszkóposképe: (a) felülnézeti kép, (b) oldalnézeti kép, (c) oldalnézeti kép a dajkafehérjéhezkötődő, tekeredő fehérje kiemelésévelDajkafehérje-család Fontosabb funkciók
De mi történik akkor, ha már megesett a baj (mármint sejtes szinten)? A dajkafehérjék nemcsak megelőzésre, hanem javításra is alkalmasak. Hogyan? Képszerû hasonlattal: a hidrofób „belüket kilógató" fehérjéket a dajkafehérjék elkezdik huzigálni. A leggondosabban tanulmányozott „huzigáló masina" a 60 ezer dalton molekulatömegû hősokkfehérje (Hsp60, ld. Táblázat és 1.a ábra), amely két, fenekével egymásnak fordított pohárként képzelhető el (1.b ábra). A károsodott fehérje hidrofób felszínét a dupla pohár egyik felének szájánál lévő hidrofób kötőfelszín megfogja (1.c ábra). A kapcsolat során a pohár a károsodott fehérjét körülöleli (a hatékonyabb mûködés végett ilyenkor a pohár nyílása még egy sapkával is lezáródik), és adenozin-trifoszfát (ATP) hasításából nyert energia felhasználásával a pohár pulzálni kezd. Amikor a pohár széthúzódik, a belülről hozzátapadt, elnyomorodott fehérjét is széthúzza. Ezek után a Hsp60-pohár kötőfelszínei eltûnnek, és a javítandó fehérjét a Hsp60 a saját belső üregébe ereszti. A fehérje így újabb esélyt kap arra, hogy hidrofób belsejét „behúzza", ezáltal szerkezetét rendezze. Ha a mûvelet sikerült, a pohár kinyílik és a fehérje szabad. Ha viszont nem, a ciklus indul elölről [3, 4]. Újabb sikertelenségnél (ma még nem tisztázott módon) a dajkafehérje „spártai dajkává" alakul, és engedi, hogy az immár tartósan megnyomódott peptid a fehérjebontás sejtes Tajgetoszának (a proteaszómának) áldozata legyen. Ma még nem ismerjük a részleteit annak, a Hsp100 részvételével mûködő huzigáló-mechanizmusnak (táblázat) sem, amely abban segít, hogy az összetapadt fehérjék egymástól elváljanak.
Honnan tudja a sejt,hogy bajban van?
A magasabb hőmérséklet (hősokk) okozta károsodás érzékelő-mechanizmusára születtek eddig a legrészletesebb elképzelések. Mi lehet a sejt hőmérője? Honnan „tudja" a sejt, hogy meleg van és ideje megkezdeni a dajkafehérjék szintézisét? A számos elképzelés közül hármat emelek ki.
2. ábra. A fejlettebb (eukarióta) sejtek hősokkfaktoron alapuló hőmérséklet-érzékelőmechanizmusa (a lehetséges sejtes hőmérők egyike)
1.A hőmérő a dajkafehérje. Ezt az elméletet Rick Morimotofogalmazta meg a legtömörebben [5]. Az elképzelés lényege, hogy a dajkafehérjék szintézisét aktiváló mechanizmusokban a dajkafehérjék is szerepet játszanak. Így például az eukarióta sejtekben a dajkafehérje gének átíródását kiváltó hősokkfaktor a citoplazmában, a Hsp70/Hsp90 dajkafehérjékkel (táblázat) komplexet alkotva tárolódik. Hősokk (vagy más, a sejt fehérjéit károsító stressz) hatására az „elromlott" fehérjék elszaporodnak, és ezeket a dajkafehérje megköti. Az elnyomorodott fehérjéket kötő dajkafehérjéről azonban a hősokkfaktor leválik, és így már szabadon a sejtmagba jut, ahol beindítja a dajkafehérjék szintézisét (2. ábra). Az elmélet igen tetszetős, de megfogalmazása óta kiderült, hogy valószínûleg nem teljes.
2.A hőmérő a hősokkfaktort kódoló RNS. Prokariótáknál a hősokkfaktornak megfelelő szigmafaktort is dajkafehérjék tartják fogva. Itt azonban a fogva tartás oly barátságos, hogy a szigmafaktort nemcsak feltartóztatja, hanem rögtön át is engedi az enyészetnek, azaz a proteolitikus lebontásnak. A faktor inaktiválásával a prokarióta szabályozás valamelyest hasonlít az eukariótáknál már megismerthez. Újabb ismeretek szerint azonban a szigmafaktort kódoló hírvivő RNS is hőmérőként szerepelhet [6]. A szigmafaktor RNS-e magasabb hőmérsékleten „megolvad", és ilyenkor sokkal jobban köt a szintézisét elindító riboszómához.
3.A hőmérő a sejt membránrendszere. A harmadik elmélet Vígh Lászlónak, a Szegedi Biológiai Központ kutatójának nevéhez fûződik [7]. Ha a sejt hőmérséklete megnő, a sejtmembrán fluiditása (folyékonysága) is növekszik a membránalkotó lipidek rendezettségének csökkenése miatt. Számos indirekt bizonyíték sugallja, hogy a membrán fluiditásának változásai részt vehetnek a dajkafehérjék indukciójában, például a membránba beépült, a jelátvitelben kulcsfontosságú enzimek aktivitásának megváltoztatásával.
A dajkafehérjék védőhatásaa szívinfarktusbanés az agyvérzésben
A dajkafehérjék sokrétû védő- és javítófunkciójának ismeretében kézenfekvő a gondolat, hogy e fehérjék a magasabb rendû szerveződések mûködési zavaraiban, például az emberre jellemző betegségekben is védőszerepet töltenek be [8]. Valóban, a dajkafehérjék védőhatását például szívinfarktusban és agyvérzésben is bizonyították. Több mint tíz évvel ezelőtt, 1988-ban fedezték fel Currie és munkatársai [9], hogy a Hsp70 (táblázat) az átmeneti oxigénhiány, az ischaemia utáni szívkárosodást mérsékelni képes. Azóta számos olyan kísérleti egéren sikerült igazolni mind ennek, mind más dajkafehérjéknek a szívinfarktust megelőző, illetve káros következményeit enyhítő hatását, ahol a szívben szelektíven az adott dajkafehérje magasabb szintjét érték el például genetikai manipuláció segítségével. Az is bebizonyosodott, hogy a dajkafehérjék, a szívhez hasonlóan, az agy oxigénellátásának zavarai esetén (például agyvérzésben) is nagymértékben segíthetik a károsodott szövet regenerációját.
A köznapi gyógyszerekből többek között az aszpirin [2, 10], és a később ismertetendő, magyar fejlesztésû gyógyszerjelölt, a Bimoclomol[11] is a dajkafehérjék fokozott szintézisével fejti ki hatását. Mindennek ellenére sajnos a mai napig nincs olyan csodapirula, amelyet bekapva például a szívünkben megnőne a dajkafehérjék nyújtotta védőkapacitás. Bár a dajkafehérjék képződésében szerepet játszó, már említett hősokkfaktornak mind több változatát fedezik fel, sajnos a védőmechanizmus általánossága miatt ilyen szelektív aktivizálására kicsi a remény. Mindazonáltal a dajkafehérje-indukció [2] igen hatékony kiegészítője lehet más terápiás beavatkozásnak, különösen a krónikus betegségeknél, például a cukorbetegségnél.
Segítség a cukorbetegségben
Ha valahol igazán védeni kell a fehérjéket, az korunk civilizációs népbetegsége, a cukorbetegség. Ebben a kórban a magas vércukorszint miatt a fehérjékre cukormolekulák kötődnek, ezáltal a fehérje glikálódik, amely további módosulásokkal a legtöbb esetben a fehérje eredeti aktivitásának elvesztéséhez vezet. A teljesen inaktív fehérjéket le kell bontani, de sajnos a bontórendszerek is károsodnak, így a sejtekben egyre halmozódik a „szemét". A csak „félig tönkrement" fehérjék helyrepofozását és a halmozódó szemét elkülönítését ugyancsak a dajkafehérjék végzik. Duda Ernőszavaival: a dajkafehérjéket a rengeteg „fehérjepáciens" könnyen eltömheti, így különös jelentősége van annak, mekkora a fehérjék helyrepofozására készen álló dajkasereg. A veszprémi székhelyû BioRex vállalat kifejlesztett, jelenleg klinikai kipróbálás alatt lévő gyógyszerjelöltje a Bimoclomol [11], hatásmechanizmusában igen fontos elem, hogy fokozza a dajkafehérjék szintézisét azokban a sejtekben, amelyek amúgy is stresszhatásnak vannak kitéve. Ezáltal a szer az eddigi vizsgálatok alapján képes a cukorbetegség káros következményeinek mérséklésére is.
Stresszfehérjék és az öregedés
Ha a dajkafehérjék hatására nagy szükség van a fehérjéket tartósan károsító betegség, a cukorbetegség esetén, még nagyobb szükség lenne rájuk a (jó esetben) legtartósabb fehérjekárosító folyamatban, az öregedésben. Ezzel szemben az utóbbiban a dajkafehérjék indukciója meghibásodik, és egyre kevésbé tudják feladataikat ellátni [8]. Tetézi a bajt, hogy idős korban a fehérjelebontó rendszerek mûködése is lanyhul, amely a dajkafehérjék hatása alól kicsúszó, így szerkezetükben tartósan elnyomorodott fehérjék kiszûrését teszi nehézkessé.
Neurodegeneratív betegségek:Alzheimer, Huntington és prion
A selejtes fehérjék feldúsulása különösen szembeszökő az idegszövetben, amelynek sejtjei csak igen korlátozott mértékben képesek megújulni. Az agyban és az idegrendszer többi részében lerakódó fehérjezárványok igen komoly betegségek, például az elöregedő népességet egyre jobban fenyegető Alzheimer-kór okozói lehetnek. Az Alzheimer-betegségben amiloidplakkok keletkeznek, amelyek a bétaamiloid fehérje aggregátumai. AHuntington- kórban az aggregálódó fehérjék poliglutamin részletet hordoznak magukban. Egyelőre nyitott kérdés, hogy a dajkafehérjék képesek-e ezen aggregátumok kialakulását gátolni, illetve újragondolni a kezdeti stádiumban lévő zárványokat.
3. ábra. Az egészséges (a) és a beteg (b) prionfehérje szerkezete
A selejtes fehérjék (így az említett amiloid- vagy poliglutamin-fehérjék) nemcsak azért dúsulnak fel az agyban, mert a javításukért vagy a lebontásukért felelős mechanizmusok tönkrementek, hanem azért is, mert olyan szerkezetû fehérje keletkezik, amely még a teljesen ép fehérjelebontó rendszereknek is ellenáll. Ennek az „elpusztíthatatlan" fehérjének közismert példája a szivacsos agylágyulást okozó prionfehérje. A prionfehérje normális, alfahélixeket tartalmazó állapotában mindannyiunk agyában megtalálható, és igen fontos szerepet tölt be például az idegsejtek elhalásának gátlásában [12]. Bizonyos mutációk hatására, illetve nagyon lassú folyamatban minden különleges külső behatás nélkül is az egészséges prionfehérje (3.a ábra) szerkezetet vált, és kialakul belőle a béta-redős-lemez szerkezetû, beteg prionfehérje (3.b ábra) [13]. Ami miatt a prionok oly rettegetté váltak és ami miatt címlapsztori (és eddig két Nobel-díj) „lett belőlük", az a különleges tulajdonságuk, hogy ha a beteg prionfehérje olyan közegbe kerül, ahol egészséges prionfehérjék vannak, az előzőekben ismertetett igen lassú alfahélix ® béta-redős-lemez-átalakulást katalizálni tudja. A beteg, béta-redős-lemez szerkezetû prionfehérjék szinte lebonthatatlanok, és egymással nagy kiterjedésû aggregátumokat képeznek (az egészséges prionok beteggé alakításának is ez az egyik oka). A beteg prionfehérje így egyfajta „konformációs bombaként" viselkedik, és konformációs memóriájával mindennemû RNS/DNS nélkül egy roppantul káros tulajdonság átvitelét tudja megvalósítani.
Immunitás - autoimmunitás- dajkafehérjék
Amikor a baktériumok vagy más paraziták megfertőznek bennünket, nemcsak a mi szervezetünkben alakul ki stresszválasz, hanem a fertőző organizmusban is, hiszen iszonyatos stresszt él át (felfogható ez az „önző gének" terjedéséért fizetett árnak is). Bennünk ugyanis teljesen mások az ionkoncentrációk, más a hőmérséklet, az élelemstruktúra, a közeg savassága, mint a parazita korábbi lakhelyén, és akkor még az immunrendszer üdvözleteként érkező szabadgyökökről és más ölőmechanizmusokról nem is esett szó. A fertőző baktérium dajkafehérjéket termel, és (pechére) néhány dajkafehérje a felszínére is kijut [8, 14, 15]. Mint már említettem, a dajkafehérjék aminosavsorrendje egyike az élővilág legváltozatlanabbul továbböröklődő struktúráinak [1-3]. Emiatt a szervezetet érő szinte bármilyen (nem vírusos) fertőzés mintegy közös névjegyként mutatja be az őt ért stressz hatására keletkezett dajkafehérjéit. Nem csoda, hogy mindannyiunkban csecsemőlétünk első néhány napjában már kialakul egy immunválasz erre az antigéncsomagra, ami erősödve a szervezet egyik legerősebb immunreakciójává növi ki magát. Ez az „első csapás" nagyon hasznos a fertőzések kezdeti szakaszában, amikor az adott fertőzésre specifikus immunválasz még éppen csak kialakulóban van. A fertőzések elleni frontvonal immunválasza azonban saját magunk ellen is fordulhat.
Szervezetünk dajkafehérjéi legtöbbször sejtjeink belsejében, az immunrendszertől védetten helyezkednek el. Sajnos azonban a bennünket támadó baktériumokhoz hasonlóan a mi sejtjeink is kiültetik az általuk frissen szintetizált dajkafehérjék egy részét a sejt felszínére. A „vigyázat, beteg vagyok" feliratot viselő sejteket az immunrendszer aztán szinte ugyanazzal a mechanizmussal támadja meg, mint a betolakodó parazitákat. Eznem is baj olyankor, ha valamilyen kiirtandó (például a hasonló módon fel nem ismerhető vírusokat termelő) sejt jelez ilyen módon. De például a vérerek kanyarulatainál fellépő szakadatlan ütközés (amikor az érfalat fedő sejteket folyamatosan bombázzák a beléjük ütköző vérsejtek) is felszíni dajkafehérjék megjelenéséhez vezet az érfal epitélsejtjein. A dajkafehérjék lokális immunválaszt okoznak, amely könnyen az érelmeszesedés kezdeti lépése lehet.
Az is előfordulhat, hogy a szervezet dajkafehérjéktől különböző, más fehérjéinek bizonyos részletei hasonlítanak a bakteriális dajkafehérjék immunogén szakaszaihoz. Ha az egyébként igen sokrétû módon ellenőrzött immunválasz ilyen módon kisiklik és a szervezet saját fehérjéi is beleesnek a csecsemőkortól nevelgetett baktérium-dajkafehérje elleni domináns immuncsapás hatósugarába, adott esetben viharos lefolyású autoimmun betegségek alakulhatnak ki [8, 14]. Csak néhány példa: a dajkafehérjék elleni, kisiklott immunválasz játszik döntő szerepet a lupus erythematosus (bőrtuberkulózis), a rheumatoid arthritis (krónikus reumás ízületi gyulladás) és a hasnyálmirigy inzulintermelő béta-sejtjeinek pusztulására visszavezethető, inzulinfüggő cukorbetegség kialakulásában. Ha ezekben az autoimmun betegségekben a bakteriális dajkafehérjék megfelelő részleteinek mint oltásnak beadásával a szervezet immunválaszát ezekre a bakteriális antigénekre jobban fókuszáljuk, az autoimmun betegségben javulás érhető el [8].
A dajkafehérje mint rákgyógyszer
4. ábra. A dajkafehérjék szerepe az immunogén peptidek bemutatásában (a), valaminta rákos sejtekből származó dajkafehérje-peptid-komplexszel végzett immunizáláshatására csökkent tumornövekedés (b)
A nyolcvanas években értetlenül álltak a kutatók azon jelenség előtt, hogy egyremásra dajkafehérjéket izoláltak az úgynevezett tumorspecifikus transzplantációs antigénekként. Ha ezeket az egyik állatban indukált tumorból származó antigéneket másik állatba adták, az ott kialakuló immunválasszal megakadályozták, hogy a második állatba átoltott (transzplantált) tumor ott kifejlődjön. Az ilyen transzplantációs antigének tumorspecifikusak, azaz csak és kizárólag annak a tumornak a kialakulását akadályozzák meg a második állatban, amelyből az immunizálásra felhasznált antigén eredetileg származott. Miért okozott gondot, hogy az antigének dajkafehérjéknek bizonyultak? Mint említettem, a dajkafehérjék a földi élővilág egyik legkonzerváltabb szerkezettel megőrzött fehérjéi, így meglehetősen nehéz elképzelni, hogy önmagukban tumorspecifikus immunsajátságokat viseljenek. És valóban: a gondos (és kíméletlen) eljárással megtisztított tumordajkafehérje nem képes a tumorellenes immunválasz kiváltására. Pramod Srivastava volt az, aki feltételezte, hogy nem a dajkafehérje maga, hanem a hozzáragadt tumorpeptidek hordozzák az immunitást. 1994-ben hipotézisként megfogalmazott elképzelései ma már szinte teljes mértékben beigazolódtak, és egyértelmûvé vált, hogy a dajkafehérjék igen fontos szerepet töltenek be a peptidek antigénkénti bemutatásában (4.a ábra) [15].
Ez a felfedezés lehetővé tette, hogy az autoimmun betegségek leküzdésében használt oltásokhoz hasonlóan a beteg primér tumorából származó dajkafehérje -peptid-komplexekkel immunizálják a beteget. Ezzel az oltással elérhető, hogy az eredeti tumorral azonos fajtájú másodlagos tumorok (metasztázisok, áttétek) csökkent mértékben jelentkezzenek (4.bábra)[15].
Zárógondolatok
A szervezetünk legősibb védekezőrendszerét alkotó dajkafehérjék tehát számos esetben védelmet nyújtanak a bennünket ért káros hatások ellen, és kiinduló pontjai lehetnek az autoimmun betegségek, a metasztatikus tumorok és számos virális fertőzés leküzdésének is. Mivel a dajkafehérjék nyugalmi állapotú sejtjeinkben is igen számottevő mennyiségben vannak jelen (összességükben a citoplazma fehérjéinek csaknem 10 százalékát alkotják!), részletesebb ismeretük sejtjeink alapvető életfolyamatainak bővebb megismeréséhez [1-3] is közelebb vihet minket.
IRODALOM
[1] Csermely, P. (1995) Napjaink stressze sejtjeinkben. Természet Világa126, 318-320. [2] Smith, D. F., Whitesell, L. and Katsanis, E. (1998) Molecular chaperones: biology and prospects for pharmacological intervention. Pharmacological Reviews 50, 493-513. [3] Hartl, F.-U. (1996) Molecular chaperones in cellular protein folding. Nature 381, 571-580. [4] Chen, S., Roseman, A. M., Hunter, A. S., Wood, S. P., Burston, S. G., Ranson, N. A., Clarke, A. R. and Saibil, H. R. (1994) Location of a folding protein and shape changes in GroEL-GroES complexes imaged by cryo-electron microscopy. Nature 371, 261-264. [5] Morimoto, R. I., Sarge, K. D. and Abravaya, K. (1992) Transcriptional regulation of heat shock genes. A paradigm for inducible genomic responses. Journal of Biological Chemistry 267, 21987-21990. [6] Storz, G. (1999) An RNA thermometer. Genes and Development 13, 633-636. [7] Vigh, L., Maresca, B. and Harwood, J. L. (1998) Does the membrane's physical state control the expression of heat shock and other genes? Trends in Biochemical Sciences 23, 369-374. [8] Csermely, P. és Somogyi, J. (1992) Stresszfehérjék az orvostudományban. Orvosi Hetilap 133, 1347-1351. [9] Currie, R. W., Karmazyn, M., Kolc, M. and Mailer, K. (1988) Heat shock response is associated with enhanced postischaemic ventricular recovery. Circulation Research 63, 543-549. [10] Jurivich, D. A., Sistonen, L., Kroes, R. A. and Morimoto, R. I. (1992) Effect of sodium salicylate on the human heat shock response. Science 255, 1243-1245. [11] Vígh, L., Literáti, P. N., Horváth, I., Török. Z., Balogh, G., Glatz, A., Kovács, E., Boros, I., Ferdinándy, P., Farkas, B., Jaszlits, L., Jednákovits, A., Korányi, L. and Maresca, B. (1997) Bimoclomol: A nontoxic, hydroxylamine derivative with stress protein-inducing activity and cytoprotective effects. Nature Medicine 3, 1150-1154. [12] Kuwahara, C., Takeuchi, A. M., Nishimura, T., Haraguchi, K., Kubosaki, A., Matsumoto, Y., Sakei, K., Matsumoto, Y., Yokohama, T., Itohara, S., Onodera, T. (1999) Prions prevent neuronal cell-line death. Nature 400, 225-226. [13] Prusiner, S. B (1996) Molecular biology and pathogenesis of prion diseases. Trends in Biochemical Sciences 21, 482-487. [14] Cohen, I. R. and Young, D. B. (1991) Autoimmunity, microbial immunity and the immunological homunculus. Immunology Today 12, 105-110. [15] Srivastava, P. K., Menoret, A., Basu, S., Binder, R. J. and McQuade, K. L. (1998) Heat shock proteins come of age: primitive functions acquire new roles in an adaptive world. Immunity 8, 657-665.
