Aszívbetegségek gyógykezelésére világszerte forgalmazott szerek száma manapság elképesztően nagy, ami egyszerre jelzi a használatukhoz kötődő probléma súlyosságát és megoldatlanságát. A gyógyszeres kezelés csak az esetek kis százalékában szolgálja a valódi gyógyító terápiát vagy akár a megelőzés szorosabb értelemben vett módozatait A használt szerek jó része a szívbetegségek következményeinek tüneti enyhítésére való, nem a betegség oki kezelésére. Nem szabad azonban ezt a korlátozott célt sem lebecsülni, hiszen e gyógyszerek a szívbetegek millióinak életét hosszabbítják meg, illetve teszik panaszaikat csaknem elviselhetővé.
Jelentőségük indokolja, hogy e tanulmány mindenekelőtt a farmakonoknak ez utóbbi csoportjára összpontosít, ezen belül is főként a szívizomerőre ható szerekre. Annál is inkább, mivel a szíverő - az inotrópia - gyengülése az a „végső közös út" melybe e betegségek zöme torkollik. Sejtszintû támadáspontja szerint csaknem valamennyi ma használatos ide tartozó hatóanyag az izomsejt-membrán valamely specifikus elemére fejti ki hatását, végső lépésként növelve (serkentőszerek) vagy csökkentve (gátlók) az intracelluláris szabad Ca2+-szintet. Mindennek elérése azonban soklépcsős, többnyire igen bonyolult dinamikájú, és drogonként változik. Sejtszintû történései szerint e droghatások következtében módosul egy folyamat, melynek során a szívizomsejtekben ciklikusan ismétlődik a sejtek közötti térből a Ca2+ belépése a sejtbe, a megnövelt szabad Ca2+-szint kölcsönhatása a miozin ATP-aze enzimmel, váltakozó kereszthidak képződése az aktin és miozin - a két fő kontraktilis fehérje - között, majd a Ca2+ újbóli felvétele a sejteken belüli organellumokba, illetve eltávolítódása a sejtmembránon át. Mindez szívütésenként újra kezdődik.
Hatásmechanizmusukszerint e drogok lehetnek az élettani ingerületátvivő anyagok, ill. hormonok specifikus membránreceptorainak aktiválói vagy gátlói, a sejtszintû jelátvitel „üzenetközvetítőire" ható ágensek, hatékony endogén ágensek képződéséért felelős enzimek gátlói, a specifikus membránioncsatornák mûködését módosító ágensek (Na+-csatorna, K+-csatorna, Ca2+-csatorna gátlók). Különleges helyet foglal el az a drogcsoport, amely a Na, K, ATP-aze („Na-pumpa") részleges, de hatékony bénítása révén közvetetten emeli a Ca2+-szintet a sejtben, s ezáltal fokozza a szívizomerőt. Ezek a digitálisz-szerû anyagok. E főbb csoportokba sorolható drogokon kívül egyre újabb hatásmódú hatóanyag kerül napjainkban kipróbálásra, köztük mindinkább olyanok, melyek a sejten belüli elemekre hatnak. Ilyen pl. a finn kutatók által előállított levosimendan, mely a kontraktilis fehérjéket érzékenyíti a Ca2+ iránt.
A beteg szív ésszerû gyógyszeres kezelésének az élettani mechanizmusok kellő mélységû megértésére kell alapozódnia. A korszerû szemlélet - megegyezve a klasszikus élettan másfél század óta fokozatosan kikristályosodó elveivel - az „élő anyagot" szigorúan szabályozott rendszernek látja, ahol a szabályozás mindenekelőtt a homeosztázist(a belső miliő állandóságát biztosító kontrollt) jelenti, a maga sokszorosan összetett formáiban, az intracelluláris szinttől egészen a teljes organizmusig. Ebben a hierarchiában a szív egy nagyobb szervrendszer: a vérkeringési apparátus kitüntetett fontosságú elemeként jelenítődik meg. Nagy elvi dilemmája a gyógykezelésnek, milyen mértékben szabad - az elemi egyensúlyi feltételek határait túllépve - meghaladni a homeosztázis „konzervatív" viszonyait, melyek nem jelentik a végső szót a biológiai szabályozásban, de amelyeket a józan orvosi megfontolás mindig is kiindulópontnak kell, hogy tekintsen. Mindenfajta homeosztázisos egyensúly alapja a szívet beidegző szimpatikus (adrenerg serkentő) és paraszimpatikus (kolinerg gátló) vegetatív rostok hatásának ellentéte, mely azonban nem tökéletesen szimmetrikus: a kamrák izomerejét fokozó (inotrop) adrenerg befolyás kolinerg ellensúlya elsősorban nem itt, hanem a pitvari szívfrekvencia-kontroll terén érvényesül, ahol a bolygóideg erőteljes szívlassulást előidéző szabályozó elem.
A szervezetet behálózó érrendszer egyetlen,önmagába záródó körpálya, különleges feladatokra módosult sorosan és párhuzamosan kapcsolt elemekkel. Akár az egyedfejlődés rövid folyamatában, akár a törzsfejlődés hosszabb távú történetiségében nézzük, e körpálya két, egymástól távolabbi kapcsolódású, de anatómiailag egybeolvadt szakasza: a szív nem más, mint speciálisan módosult érdarab. Benne három, egymásra utalt alrendszer emelendő ki: a pumpafunkciót végző kamrai izomsejtek tömege, a ritmicitást vezérlő ingerképző-ingervezető rendszer (a biológiai „pacemaker") és a szívet ellátó koszorúerek. Mindhárom sajátosan differenciálódott izomszövet. Következésképpen, bár mûködésük gyógyszeres befolyásolhatósága az alapelvekben igen hasonló, sejthártyájuk sajátos jelfelfogó (receptoriális) és jeltovábbító (transzduktórikus) felépítése folytán mindhárom az első renden rájuk kitüntetetten jellemző szerekkel bírható mûködésváltozásokra. A gyógyszerhatás-mechanizmusok részleteinek bonyolult szövevénye helyett célszerûbb a rendszerélettan nézőpontjából megközelíteni e kérdéseket. A szív izommûködése viszont bázikus energetikai megfontolások szerint szemlélhető legegységesebben, erre az elvre fûzhető fel leglogikusabban a legtöbb elemi tény.
A szívkontrakciók során kémiai energia (végső lépésként az adenozintrifoszfát, az ATP energiája) alakul át mechanikai munkává. Az átalakulás legalapvetőbb megfontolásai egyszerûek annak ellenére, hogy e mechanizmus részletei könyvtárakat betöltő ismerethalmazra rúgnak. Végsőkig redukált formájában a szívizom nem más, mint nyitott termodinamikai rendszer, mely folyamatosan cserél anyagot és energiát környezetével. A szív anyagcsere-folyamataira felírható:
nDE = T+W+D(PV),
ahol n az adott reakcióban résztvevő molekulák száma, DE a moláris energiaváltozás a reakcióban, T a felszabaduló hőmennyiség, W az izommunka és D(PV) a nyomás- és térfogatváltozás az izmon belül. Ez tulajdonképpen a termodinamika első főtételének újrafogalmazása. Minthogy az egyenlet utolsó eleme élettani körülmények között elhanyagolható, az izom-összehúzódás munkavégzésének (a szív esetén pumpafunkciójának) hatékonysága, a W/(T+W) = W/E arányban, a külső munka és a teljes energiabefektetés arányában fejeződik ki.
Nem mindegy tehát, hogy a szívösszehúzódás során a mechanikai teljesítmény milyen ökonómiával jön létre, s az sem, milyen mértékben képes ezt biztosítani a szívkamrák saját vérellátása. A szívizom aerob szövet, és ellentétben a csontvázizomzattal, képtelen jelentős „oxigénadósságnak" a visszafizetés reményében történő felhalmozására. Emellett az erek vérének kihasználtsága (az O2-extrakció) valamennyi szerv között éppen a koszorúerekben a legnagyobb. Más szavakkal, a teljesítménytöbblet tápellátással történő fedezése a szívben egyedül az erek falának relaxációjával, értágulattal jöhet létre.
1. ábra. A szívizom metabolikus egyensúlyának blokkdiagramja.A szívserkentő szerek a szívmetabolizmus valamennyikomponensének hozzájárulását növelhetik az O2-fogyasztáshoz;kivéve, definíció szerint, a „bázikus" komponenst.Azilyen értelmû hatások feltételezhető hozzájárulását az O2-deficithez a nyilak „magassága" súlyozva érzékelteti. Rövidítések:MVO2 oxigénfogyasztás, Pa artériás vérnyomás, Qc koszorúér-áramlás, Ra artériás rendszer ellenállása, pO2 szövetioxigénnyomás.
Az energia-egyensúly sematikus blokkdiagramján (1. ábra) éppen ezért a kamraszövet oxigénszintje (pO2) helyezhető a központba, mely itt a tápanyagellátás mértékét képviseli. Aszövet metabolizmusa folyamatosan a pO2csökkentésének irányába hat, s ezt a vérellátás dinamikájának két fontos tényezője ellensúlyozza: vért a koszorúereken átpréselő vérnyomás (melyet az Ohm-törvény hidrodinamikai analógiájaként a szívürítésnek - az ún. perctérfogatnak - és a nagyvérköri erek ellenállásának szorzata határoz meg) és magának a szívmetabolizmusnak a kémiai termékei, melyek a szívet ellátó ereket a szükségletnek megfelelően tágítják. Másrészt viszont a szívserkentő szerek az energiamérleget folyamatosan felbillenteni kész O2-igényt - hatásmechanizmusuknak megfelelő, tehát különböző részarány szerint - egyértelmûen növelik. Különösen erőteljes - ha úgy tetszik, kedvezőtlen - ilyen szempontból a szívfrekvencia-fokozódás és a Laplace-törvény által megszabott kamrai falfeszülés hatáskomponense. Ugyanakkor a hasznos szívmunka O2-igényt növelő befolyása ezekhez képest kevésbé döntő. Másrészt viszont a perctérfogat/artériás perfúziós nyomás/koronária áramlás egymás utáni függő kapcsolódása (l. a blokkdiagramot!) az ún. pozitív visszacsatolás („öngerjesztés") lehetőségét rejti magában ha a szóban forgó elemek bármelyike kritikus szint alá süllyed. Ez a szívmûködés számára végzetes lehet.
Az energiafelszabadulás mennyiségi arányainak figyelembe vételével igazolható, milyen jelentős különbségek adódnak az egyes szívszerek között a kontrakciós válasz ökonómiájára. Különösen kedvezőtlen hatásnövekedéssel kell számolni, ha a gyógyszeres beavatkozás cAMP-szint-növelést és jelentős következményes Ca2+-felhalmozódást idéz elő a sejtben (b-adrenerg szerek, cAMP lebomlást gátló foszfodieszteráz bénítók), ami egyúttal a beteg szív aritmiakészségét is fokozza. Akamraserkentés akut létrehozatalában ezek az ágensek - miután hatásuk mértéke igen tetemes és a hatás kialakulása gyors - a közelmúltig kiemelkedő szereplőknek számítottak, sőt alkalmanként ma is annak számítanak.
2. ábra. Nagy (ún. „nyitott") szívmûtéten átesett betegek halálozásaaz idő és az adrenerg inotrop szerekkel való intraoperatívkezelés függvényében (az elemzett betegek száma,n=1024). Az egységesítés érdekében a katecholaminokösszdózisa „izoproterenol hatás-ekvivalensben" van megadva,függetlenül attól, hogy a páciens e drogcsoport melyikétkapta.
A metabolikus ökonómia mennyiségi arányai viszonylag könnyûszerrel meghatározhatók az állatkísérletek ellenőrzött feltételei között, ám annál nehezebb az emberi terápiában a szív anyagcseréjére rótt terhelés előnytelen következményeinek esetenkénti azonosítása, az ok-okozati viszonyok tisztázása. Az emberi szívmûtétek során - természetesen pusztán vizsgálattechnikai és nem érdemi tekintetben - a kísérleti beavatkozásokkal analóg viszonyok teremtődnek meg. Mégpedig olyan értelemben is, hogy az amúgy is beteg szívre rótt terhelés ilyenkor hatalmas mértékû, és az alkalmanként órákra megállított, valamint koszorúeres tápellátásától megfosztott (ámbár hûtéssel és kémiai manipulációkkal védett) szívizmot a mûtét befejeztekor tüstént hatékony kontraktilis mûködésre kell bírni. E célra korábban kiterjedten alkalmaztak katecholaminokat. Magyar kutatók voltak az elsők, akik nagyszámú állatkísérletes bizonyíték és a humán adatok elemzése alapján rámutattak arra, hogy ez a körülmény, a szívizom adrenerg „túlhajtása" a mûtét utáni közvetlen (ún. sebészi) halálozás első számú tényezője lehet (2. ábra). Az ok kiküszöbölése gyakorlatukban a mûtéti halálozás drámai csökkenését eredményezte.
A magyar kutatók értelmezése szerint a mûtéttel átmenetileg a metabolikus deficit állapotába került szívizom nemlineáris dinamikájú folyamatok által szélsőséges kilengésekre hajlamosított, instabil módon szabályozott rendszernek tekinthető, ahol a homeosztázis „megingott" érvényesülése folytán az inotrop terhelés ún. „különös" attraktorok uralmának engedi át a terepet. A rendszer absztrakt értelemben vett hatásfelülete „bifurkál", azaz szabadon ingadozik a még elfogadható mértékû kamramûködés és a teljes szívelégtelenség szélsőséges esetei között. Az ilyen rendszer nem erőszakolt beavatkozásokkal, hanem a természetes homeosztatikus szabályozás kellő ideig tartó érvényre juttatásával hozható csak egyensúlyba.
A fentiekből természetesen nem következik, hogy a katecholaminok (ahová a szimpatikus ideghálózat természetes átvivő anyagai is tartoznak) eleve valamifajta károsító ágensek lennének. Ellenkezőleg, normál feltételek közepette, rövid időtávon, a testi terheléshez elengedhetetlen felfokozott teljesítményre képesítik a szívet. Ez élettani feladatkörük lényege, és paradox módon károsító hatásuk éppen rendkívüli hatékonyságukból ered.
3. ábra. A szívbe infundált adenin-nukleozidok hatása a szimpatikusidegek elektromos ingerlésével kiváltott adrenerginotrop válaszra, narkotizált kutyák szívén. Abszcissza: az ingermértéke (Hz). Ordináták: az inotrop válasz a kontroll(O Hz) %-ában. (Mérési csomópontonként 8-10 szívhatás átlaga).Megfigyelhető, hogy az adenozin - anélkül, hogy a„nyugalmi" inotropiát jelentősen csökkentené - számottevőengátolja a szimpatikus válaszreakciót (indirekt negatívinotrop hatás). Az inozin effektusa ezzel ellentétes.
A szív katecholaminok okozta túlhajtásából eredő veszély elhárítását a szervezet a sejtes szinttől a központi idegrendszerig hierarchikusan felépített negatív visszacsatolásos szabályozó hurkok rendszerével teremti meg, melyek közt kiemelkedő szerep jut az ATP lebomlási termékeinek. Ezek ugyanazok a metabolitok, amelyek első vonalbeli „védelmi faktorként" a koszorúeres vérellátás egyensúlyát is biztosítják az erek kitágítása révén (1. ábra). Ugyanakkor a leghatékonyabb metabolit, az adenozin, a szív szimpatikus túlsúlyát is fékezi a szívfrekvencia direkt,és a szívizomerő indirektcsökkentésével (3. ábra). Az a felismerés, hogy a szív energetikai háztartásában kulcsfontosságú, a kémiai energia jó részét szolgáltató vegyület, az ATP lebomlása során egyúttal nagy hatású szabályozó ágensek is keletkeznek, melyek a sejtmembrán ingerületi állapotát kívülről, a sejtközti tér felől módosítják, eredetileg Drurytól és Szent-Györgyitől származik (1929). A főbb ATPbomlástermékek keletkezésének és a különféle szöveti terek közötti bonyolult eloszlásának viszonyait mutatja be a 4. ábra, az egyes szöveti rekeszek (kompartmentek) egymás közti egyensúlya szerint. Ezek a viszonyok döntőek az élettani szabályozottság szempontjából, mert ezek teszik lehetővé az adenozin megfelelő koncentrációjú jelenlétét az élettani mûködések számára fontos támadáspontokon. Magyar kutatók mutattak rá arra, hogy az adenozin bomlásterméke, az inozin maga is fontos regulátor, mely egyrészt stabilizálja az adenozin koszorúértágító hatását, másrészt - ellentétben az utóbbival - nem szívgyengítő, hanem kontrakciós erőt fokozó ágens, méghozzá egyedülállóan kedvező metabolikus ökonómiával. (Azadenozin és az inozin e sajátos, kettős arculatú bonyolult összjátéka a szívizomerő egészen finom beállítódását hozhatja létre, melynek gyógyszeres haszna még kiaknázásra vár:) Ugyanők igazolták, hogy e gyorsan lebomló ágensek esetén a méréstechnikailag nehezen megközelíthető szövet közötti tér helyett a vele jó egyensúlyt tartó szívburkon belüli savós tér vizsgálata minden másnál hûbb módon tükrözi a tényleges biológiai viszonyokat a hatóanyagok koncentráltsága tekintetében. Bebizonyították, hogy a szív elégtelen vérellátása esetén, a koszorúér-betegekben a szóban forgó tér jóval nagyobb töménységben tartalmazza az ATP lebomlási termékeit.
4. ábra. Adenin nukleozidok képződése és eloszlása a szívizomszövet-rekeszeiben (kompartmentjeiben). Jó O2-ellátásmellett (normoxia) a képződés főként az ún. transzmetilizációsútvonalon halad, míg O2-deficitben (hypoxia) az AMPdefoszforilizációján át. Rövidítések: ADO adenozin, ADPadenozin difoszfát, AMP adenozin monofoszfát, ATP adenozintrifoszfát, c karrier-molekula, HCYS homocisztein,INO inozin, MET metionin, SAH S adenozil homocisztein,SAM S adenozil metionin.
A szív energetikai mérlege a katecholamin- és foszfodieszteráz- gátló gyógyszerhatásnál lényegesen kedvezőbben alakul a szív serkentésére hosszabb időtávon alkalmazható digitálisz származékok (az ún. szívglikozidok) esetén, melyek több mint két évszázada a szívgyógyászat igen becses, ma is nélkülözhetetlen gyógyszerei. (A népi empíria minden bizonnyal még régebben, talán évezredekben mérhető idő óta alkalmazta őket, hiszen a digitálisz gyógyszerként való használhatóságát Withering angol orvos 1775-ben egy füvesaszszony főzetét tanulmányozva fedezte fel, kiválasztva belőle a gyûszûvirágot.) A digitaloid-szívhatás metabolikus ökonómiája nem kedvezőtlen, jórészt azért nem, mert ennek során nem növekszik, sőt csökken a szívfrekvencia, noha ezek a szerek túladagolva mint aritmiakeltők erősen toxikusak is. A szívglikozidok hatékonysága az általános biológiai szabályozás síkján egy további rendkívül érdekes kérdést vet fel: hogyan lehet ilyen mértékben és módon effektív egy „testidegen" növényi méreg, melyhez sem kémiai szerkezetében sem sejtmembránon való támadáspontjában nem társítható az állati szervezet egyetlen ismert hatóanyaga sem? Legalábbis hosszú ideig így tudtuk. Elsőnek Szent-Györgyi villantott fel 1953-ban egy lehetséges magyarázatot. Ötlete szerint a szívglikozidok nem egyszerûen testidegen drogok, hanem hatékony helyettesítői egy, a szervezet által termelt (endogén), egyelőre ismeretlen humorális ágensnek, amely a szívizomerő regulátora. Feltevését az életjelenségek szabályozásának mélyebb egységéből vezette le. Mint írta, nemcsak azt kellene vizsgálni, hogyan hat a gyûszûvirág-kivonat a beteg szívre, hanem azt is, hogyan hat a szívkivonat a beteg gyûszûvirágra. (E feltevés és a kijelentés módja egyszerre igazolja Szent- Györgyi szellemének lényegre törő erejét és az ennek útjában A Természet Világa 2000/I. különszáma 51 A szívgyógyszerek hatásainak élettani alapjai álló elemi tényeknek pragmatikus semmibevételét: ti. a növényi drogoknak a növényi organizmusban egészen elütő szerepköre van. Más szavakkal: mindkét mozzanatban a tudós zsenialitását érhetjük tetten.)
Az elmúlt két évtized - különösen a legutóbbi néhány év - Szent-Györgyi megsejtését látszik igazolni. Ma már nem merészség kijelenteni, hogy a szervezetben valóban léteznek a Na, K, ATP-aze (a nátriumpumpa) szívglikozidokat „felismerő" részéhez kötődő endogén inotrop ágensek, amelyek valószínûleg éppúgy szteránvázas vegyületek, mint a digitaloidok. A kérdés tisztázásának időbeli elhúzódását főként az magyarázza, hogy a szóban forgó endogén ágensek kémiai azonosítása hallatlanul nehéz. Egyébként a helyzet lényegében analóg azzal, amely évtizedekkel ezelőtt a morfinnal megegyező hatású endogén peptidek: az endorfinok és az enkefalinek azonosításához vezetett. Elgondolkoztató, hogy az emberiség legnagyobb történelmi hagyományú és egyúttal legdrámaibb hatású két gyógyszerét, az ópiumot és a digitáliszt hosszú időn át a természetes biológiai szabályozástól független, a szervezetben „rokontalan" hatóanyagnak vélték, míg végre sikerült fellelni endogén analógjaikat, s igazolni, hogy éppen ezek megléte magyarázza rendkívüli hatékonyságukat.
A szervezet újonnan felfedezett, korábban ismeretlen hatásmódú hatóanyagainak terápiás célú kiaknázása a gyógyszeres kezelés egyik legsokatígérőbb útja. Az adrenomedullin a közelmúltban izolált nagy molekulasúlyú polipeptid, melynek hatásmintázata egyesíti magában a sóürítő (natriuretikus) effektust, valamint a szíverő-stimuláló és értágító hatást; e két utóbbi komponens együttesjelenléte a béta-adrenerg izgalomra emlékeztet - de csak külső (fenomenológiai) megjelenésében. A sejtszintû mechanizmus viszont - ahogyan ezt magyar és finn kutatók kiderítették - a szíven teljesen független a b- adrenerg hatás cAMP-közvetítéssel jellemzett történéseitől. Emellett a hatás kibontakozásának időbelisége is jóval elnyújtottabb, mint a katecholaminoké. Minthogy a hormon képződése az elégtelenné vált humán szívben megnő, feltehetően kompenzatorikus szerepe van. Bár közvetlen gyógyszeres felhasználásra a „természetes" ágens nem látszik alkalmasnak, megfelelő szerves kémiai szintézissel analóg hatású farmakonok esetleg előállíthatók hatásmódjának megismerése alapján.
A meggyengült szívizomerőt fokozó szerek mellett az utóbbi évtizedekben egyre kiemeltebb szerep jut a viszonylagos vagy abszolút értelemben túlterhelt kamraizomzatot tehermentesítő vazodilatátoroknak. Ezek lehetnek a legmindennapibb szóhasználat szerinti gyorsan ható értágítók melyek a vérnyomást józan határokig leszorítva csökkentik a szívizomzatnak a kamra kiürítésekor kialakuló falfeszülését (az ún. „utóterhelést"), az izom O2-igényének egyik döntő faktorát. Lehet azonban a terápiás cél hosszabb időtávon érvényesülő történés is. Az angiotenzin konvertáz enzim (ACE) gyógyszeres bénításával tartósan meggátolható az egyik leghatékonyabb endogén érszõkítő szubsztancia, az angiotenzin II-nek jelölt polipeptid képződése a szervezetben. Ezzel nem csupán a vérnyomás stabilis szintre való csökkentése érhető el, hanem - mivel a peptid a sejtburjánzás és sejtfelépülés genetikai kódrendszerét módosító, az érfali simaizom és kamraizomzat túlfejlődését okozó (proliferatív) ágens is -, a keringési rendszer szóban forgó elemeinek „átépülése" is. (A szívizom-hipertrófia a vérellátás és az ellátandó izomtömeg viszonyának kedvezőtlen arányeltolódása folytán önmagában is a szívizom- elégtelenség egyik lehetséges okozója.) Végső céljában - bár teljesen elütő hatásmechanizmus szerint - hasonló megfontolások állnak a béta-adrenerg blokkolók alkalmazásának hátterében. A cél: a szív tehermentesítése.
A legutóbbi évek kutatásai alapján komoly reményeket fûznek egy másik endogén polipeptid, az érpályát testszerte kibélelő endothelsejtek által termelt endothelin gátlószerei terápiás alkalmazásának. Nagy számban szintetizáltak olyan vegyületeket melyek vagy a vonatkozó konvertáló enzimet (az ECÉ-t) vagy az endothelin sejtreceptorokhoz való kötődését gátolják. Kipróbálásuk jórészt még kísérleti stádiumban van. (Az endothelin igen különös aminosav összetételû hatóanyag: vele rokon vegyület tíz évvel ezelőtti felfedezéséig nem volt ismeretes az emlősszervezetben, szerkezetében viszont csaknem azonos vele egy rendkívül toxikus viperaméreg: a szarafotoxin.) Az endothelin a keringési rendszer izomhálózata egészének eddig megismert leghatékonyabb serkentője: a korábbi tudományos ismeretek szerint elképzelhetetlen mérvû és tartósságú koszorúérgörcsöt képes okozni; igen erőteljes potenciális fokozója a szív kontraktilis erejének (ennek kibontakozását azonban a koszorúérgörcs meggátolja az intakt szervezetben) és emellett, magyar szerzők felismerése szerint, már igen kis töménységben a szív súlyos, gyakran végzetes kimenetelû ritmuszavarának előidézésére képes leghatékonyabb endogén ágens is. A magyar kutatók azt is igazolták, hogy az endothelin - képződésének és szerven belüli elbomlásának sajátos reakciókinetikája folytán - hajlamos rendkívüli mértékben feldúsulni a szívburok savós terében, és ott mint szívritmuszavarok okozója hat. Ez felveti kóroki szerepét a kamraremegés (fibrilláció) genezisében, mely a hirtelen szívhalál - s egyáltalán, mindenfajta szívhalál - leggyakoribb közvetlenoka.
Különösnek tetszhet, hogy egy testszerte képződő, emellett ennyire markáns arculatú szöveti hormon vérkeringési hatásáról az eddigi vizsgálatok ilyen sötét képet rajzolnak. Azellentmondás feloldása feltehetően az endothelin valódibiológiai szerepkörének feltárásában rejlik, ami eddig még csak hézagosan sikerült. Megkockáztatható a feltevés, hogy ez a szerepkör - az angiotenzinéhez hasonlóan és vele szoros összhangban - a homeosztázison túlmutató fejlődésbiológiai dimenzióban van, s ez a körülmény a szóban forgó polipeptid hatásának egészen más irányú, már a jövendő évtizedek génszubsztitúciós terápiájának világához tartozó terápiás kiaknázását is jelentheti.
