Agyermekáldás tartós elmaradása, a meddőség ma már egyértelmûen betegségnek tekintendő, és mint ilyen, kezelése minden pár alapvető jogai közé tartozik. A meddő párok jelentős része az egyszerûbb asszisztált reprodukciós technikák (tanácsadás, a petefészek mûködésének gyógyszeres támogatása, méhûrbe történő ondóminta-felhelyezés stb.) segítségével eljuthat a természetes úton (in vivo) történő fogamzáshoz, számos esetben azonban ez egyáltalán nem lehetséges, illetve valószínûsége csekély. Azutóbbi esetekben a meddő pár kizárólag a szervezeten kívüli megtermékenyítés (in vitrofertilisatio - IVF, a köznyelvben lombikbébiprogram) valamelyik formájától remélheti a vágyott terhesség elérését. A szervezeten kívüli megtermékenyítés során a női szervezetből származó petesejtet laboratóriumi körülmények között termékenyítjük meg a férfi szervezetéből származó spermiumokkal, majd a petesejtből fejlődő embriót visszaültetjük a méhûrbe (embriótranszfer - ET), ahol az beágyazódik és továbbfejlődik.
Bár állati eredetû ivarsejtek szervezeten kívüli megtermékenyítését több mint száz éve leírták, az első, sikeres IVFkezelésből származó gyermek megszületésére csak 1978-ban került sor Angliában. Azóta a világon közel háromszázezer gyermek köszönheti létét e módszernek, melynek segítségével jelenleg a meddő párok döntő többségének gyermek utáni vágya teljesülhet.
Kinek van szüksége szervezetenkívüli megtermékenyítésre?
Az egészséges nő petefészkében minden menstruációs ciklus elején egy addig nyugalomban lévő petesejt érésnek indul az agyalapi mirigy (hipofízis) tüszőérést segítő hormonjának (folliculus-stimuláló hormon - FSH) hatására. A petesejtet tartalmazó folyadéktartalmú tüsző a ciklus közepére közel 2 cm-esre megnő, majd az agyalapi mirigy egy másik hormonjának hatására (luteinizáló hormon - LH) megreped, és belőle a petesejt a petevezetékbe kerül (a tüszőrepedést néhány nő fizikailag is érzi). A petesejt a petevezetéken (méhkürt) keresztül vándorol a méhûr felé, és közben itt találkozik a hüvelyből a méh nyakcsatornáján és a méhüregen keresztül felfelé vándorló hímivarsejtekkel. A spermiumok közül egy behatol a petesejtbe és megtermékenyíti azt. A megtermékenyített petesejt (zigóta) tovább vándorol a méhûr felé, és a megtermékenyítés után 3-4 nappal beágyazódik a méhüreget belülről borító méhnyálkahártyába.
A lombikbébiprogramot eredetileg a női meddőség azon formájának kezelésére dolgozták ki, ahol az ivarsejtek szervezeten belüli találkozását a petevezetékek mûtéttel nem megoldható lezártsága (pl. kismedencei gyulladások vagy korábbi hasi mûtétek következményeként létrejövő szövet-összetapadások miatt), vagy a méhkürtök hiánya (pl. korábbi méhen kívüli terhesség mûtétjekor eltávolításra került) akadályozza. Ilyenkor a szervezeten belüli megtermékenyítés esélye nulla, a kürt eredetû meddőség tehát az IVF-kezelés „abszolút" javallatát képezi. Felismerésére speciális kontrasztanyagos röntgenvizsgálat, illetve a hastükrözés során festékkel történő petevezeték- átfújás szolgál.
Az IVF-kezelés másik fontos javallata a hímivarsejtek csökkent megtermékenyítő- képességét jelentő ún. andrológiai eredetû meddőség. A petesejtet szervezeten belül és kívül is mindössze egyetlen hímivarsejt termékenyíti meg, de a sikeres megtermékenyítéshez mai tudásunk szerint szükség van megfelelő számú, mozgékonyságú és formájú spermiumok jelenlétére. Ha a pár férfi tagjának vizsgálatakor a spermaminta nem tartalmaz a sikeres in vivo megtermékenyítéshez elegendő számú és minőségû spermiumot, akkor a szervezeten kívüli megtermékenyítés laboratóriumi körülményei között lehet biztosítani a fertilizációhoz szükséges spermiumkoncentrációt. Egészen kevés spermium meglétekor a később ismertetendő kerülő speciális beavatkozásokkal (mikromanipulációs technikák) lehet megtermékenyítést elérni.
A szervzeten kívüli megtermékenyítés harmadik javallati körét azon meddő párok képezik, akiknél az egyszerûbb asszisztált reprodukciós eljárások helyes használatával sem sikerült belátható időn belül terhességet elérni. Ebbe a csoportba részint ismert, meddőséget is okozó kórképek tartoznak, másrészt az összes meddőségi eset kb. 10%-át kitevő ún. ismeretlen eredetû meddőség, ahol nincs kimutatható oka a gyermekáldás elmaradásának. E harmadik csoportban az IVF javallata „relatív", vagyis csak akkor indokolt, ha valamennyi, egyébként rendelkezésre álló egyszerûbb kezelési módszer lehetősége kimerült.
Hogyan történik a kezelés?
Ha a pár kivizsgálása (vagy korábbi kezelései) során egyértelmûvé válik a szervezeten kívüli megtermékenyítés szükségessége, bekerülnek a programba, melynek során jól megtervezett és szigorúan ellenőrzött lépések vezetnek el a kívánt terhességig.
A petefészek előkezeléseés stimulációja
Mint minden asszisztált reprodukciós módszernél, a szervezeten kívüli megtermékenyítés során is a lehető legnagyobb esélyt igyekszünk biztosítani a terhesség létrejöttének. Ennek fontos eszköze, hogy a petefészek előkezelése és hormonkészítményekkel történő stimulációja során nem egy, hanem több, akár 8-10, sőt ennél is nagyobb számú petesejt egyidejû megérését tesszük lehetővé. Több petesejtből több termékenyülhet meg, és egynél több fejlődő embriót a méh üregébe visszaültetve megtöbbszörözhetjük a megtapadás, ezáltal a terhesség létrejöttének esélyét.
A petefészek előkezelése során igyekszünk kikapcsolni az agyalapi mirigy és a petefészek saját hormontermelő mûködését annak érdekében, hogy kizárólag az általunk kívülről bevitt hormonkészítmények jól szabályozható hatása érvényesüljön, és ne következhessen be a kezelés sikerét veszélyeztető hirtelen belső hormonhatás, pl. korai tüszőrepedést eredményezve. A ma legelterjedtebb gyógyszeres előkezelés a hipotalamusznak az agyalapi mirigy nemi hormontermelő mûködését serkentő hormonjához (gonadotropin releasing hormon - GnRH) hasonló gyógyszer hosszabb időn át történő adásából áll. AGnRHanalógok folyamatos adása előbb átmenetileg serkenti, az időben állandó gyógyszerszint a későbbiekben viszont csaknem teljesen gátolja az agyalapi mirigy FSH- és LH-termelését, melyről egyszerû vérsavóból történő hormonmeghatározással győződhetünk meg. Agátló hatást a gyógyszer további adásával a petefészek-stimulácó idején is fenntartjuk. Hasonló, de lényegesen kisebb mértékû hatás fogamzásgátló tablettákkal is elérhető.
1. kép. Többes tüszőérés ultrahangképe
A kezelés második szakaszában, amikor a szervezet belső nemi hormontermelése már csaknem leállt, FSH-tartalmú injekciókkal szabályozott módon többes tüszőérést indukálunk a petefészkekben. A szervezetbe bevitt, hosszabb időn keresztül fennálló magasabb FSH-szint ugyanis kiszélesíti azt az egyébként egy petesejtre méretezett kaput, amelyen keresztül a petesejtek fejlődésnek indulhatnak. Ennek következményeként mindkét petefészekben több tüsző indul növekedésnek (1. kép). A tüszőnövekedés megfelelő mértékét és ütemét részben a tüszők által termelt ösztradiol hormon vérszintjének mérésével, másrészt ultrahangvizsgálattal gyakran ellenőrizzük, és ennek függvényében szükség szerint módosítjuk a naponta adandó FSH-injekciók mennyiségét.
Amikor a legnagyobb tüszők mérete eléri a 18-20 mm-t (ez az FSH-injekciók adásának kezdetétől számítva átlagosan 10-14 nap múlva következik be), LHhatású injekcióval (általában a méhlepény által koraterhességben termelt humán choriogonadotropin - hCG-tartalmú injekcióval) mesterségesen kiváltjuk a tüszőrepedést. Ovuláció a hCG-injekció adása után 37 óra múlva következik be, a petesejteknek a tüszőkből való kinyerését az ezt megelőző egy-két órában kell elvégezni.
A petesejtnyerés
2. kép. Ultrahang-vezérelt petesejtnyerés
A petefészkek általában közel helyezkednek el a hüvely felső harmadához, így a hüvelyboltozaton át hasmûtét nélkül is könnyen megközelíthetőek. Az általános eljárás szerint a petesejtek nyerésére szolgáló tût (készüléket) pontos irányt és távolságokat is mutató hüvelyi ultrahang-vizsgálófejhez erősítjük, a hüvelybe vezetjük, és így a tüszők megszúrása az ultrahangkészülék segítségével a szem ellenőrzése mellett a hüvelyboltozaton át történik (2. kép). A tüszőket egyesével megszúrva a tüszőfolyadékot a tûhöz csatlakoztatott szívóberendezéssel (aspirátor) leszívjuk, és a tüszőket mosófolyadékkal többször átöblítjük. A petesejtek a tüszőfolyadékkal együtt kerülnek a felfogóedénybe, innen pedig a laboratóriumba, ahol mikroszkóp alatt haladéktalanul megkeressük, megtisztítjuk és megfelelő tápoldatba helyezzük őket.
A petesejtnyerés - mint minden mûtét - nem veszélytelen. A lehetséges szövődmények és a betegek egyéni fájdalomreakciója miatt az általában csak kisebb fájdalomcsillapítást igénylő beavatkozást altatási készenlétben végezzük.
Az embriológiai laboratórium
3. kép. Szabályosan megtermékenyültpetesejt két pronucleusszal
A szervezeten kívüli megtermékenyítés legizgalmasabb lépései a betegtől távol, az embriológiai laboratóriumban történnek. Mire a petesejtek a laboratóriumba kerülnek, a pár férfi tagjának friss spermájából speciális tisztító és dúsító eljárásokkal megtermékenyítésre alkalmas preparátumot készítünk. A megtermékenyítés során - „hagyományos" IVF esetén - a petesejteket megfelelő számú mozgékony spermiumot tartalmazó tápoldatba helyezzük, majd a petesejtet a spermiumokkal együtt termosztátban 14-20 órán át együtt inkubáljuk. (A megtermékenyítésre szolgáló edény legtöbbször egy lapos üvegtálka, a „lombikbébi" kifejezés a köztudatba az angol test-tube baby kifejezés „elmagyarosításából" származik.)
A megtermékenyülés első bizonyítéka A Természet Világa 2000/I. különszáma 75 A szervezeten kívüli megtermékenyítés a 14-20 óra múlva látható előmagképződés. Ha az anyai és az apai kromoszómaállomány megfelelően egyesül, úgy a megtermékenyült petesejtben (prezigóta) mikroszkóppal két előmag (pronucleus) látható (3. kép). Ha egy előmag sem látható, az a megtermékenyülés elmaradását, kettőnél több előmag jelenléte többes megtermékenyülést (poliploid fertilizácio) jelent. A poliploid megtermékenyülés rendellenes, az ilyen embriókat a korai vetélés, illetve kóros terhesség (molaterhesség) veszélye miatt nem szabad visszaültetni.
4. kép. Nyolcsejtes praeembrió visszaültetéselőtt
A megfelelően megtermékenyült petesejteket (zigóták) az elbírálás után további másfél-két napig termosztátban, megfelelő tápfolyadékba helyezve tenyésztjük. A petesejtnyerést követő 2-3. napon az általában 2-8 sejtes embriókat alaki (morfológiai) kritériumok alapján ismét elbíráljuk, és kiválasztjuk azokat, melyeket beültetjük (4. kép). A beültetésre nem kerülő, szabályos embriókat a pár kívánságára későbbi felhasználás céljából mélyhûteni lehet, ellenkező esetben meg kell semmisíteni.
Az embriótranszfer
A kiválasztott embrió(ka)t kevés tápfolyadékkal együtt vékony mûanyag katéterbe szívjuk, és egyszerõ, nőgyógyászati vizsgálatnak megfelelő eljárás során a méhnyakcsatornán keresztül a méh üregébe fecskendezzük. Az embrió(k) néhány napos „bolyongás" után kedvező esetben beágyazódnak a méhnyálkahártyába (implantáció) és tovább fejlődnek. Az implantáció az egész kezelés legkritikusabb része: a visszaültetett embriók beágyazódási aránya általában 20% alatti.
Az embriótranszfert követően 12-14 nap várakozás után a beavatkozás eredményességét az embrió beágyazódása során termelődő hCG-hormon vérszintjének mérésével ellenőrizzük. Klinikai értelemben akkor beszélünk terhességről, ha ultrahangvizsgálattal egyértelmûen petezsákot vagy élő embriót igazolunk a méhüregben.
A szervezeten kívülimegtermékenyítés egyéb módszerei
A biológiai technika fejlődése során számos kísérlet történt arra, hogy a vázolt „klasszikus" IVF-eljárás sikerességét növelni tudjuk. Ezen technikák közül a gyakorlatban a megtermékenyítés eredményességét növelő ún. mikromanipulációs módszerek terjedtek el.
A hagyományos IVF-kezelés során a petesejttel együtt inkubált spermiumok közül egy a természet törvényeit követve átfúrja a petesejtet körülvevő ellenálló burkot (zona pellucida), és kromoszómaállományát a petesejtnek átadva megtermékenyíti azt. Igen alacsony spermiumszám, vagy a petesejt burkának fokozott ellenállása esetén azonban e „természetes" megtermékenyítés gyakran elmarad. A mikromanipulátorok olyan precíz mechanikus szerkezetek, amelyekre igen vékony üvegkapillárisokat szerelve nemcsak a petesejt, hanem egyetlen spermium „megfogása" és igen pontos mozgatása is lehetséges. A technika egyik alkalmazása a petesejtet övező burok meggyengítésére szolgál: a petesejt rögzítése mellett lehetséges a zóna részleges átmetszése (partialis zona dissectio - PZD), vagy megfúrása mechanikus úton vagy lézersugárral (zona dissectio - ZD, lézer zona dissectio - LZD). A mikromanipulátorok másik alkalmazási területe a spermiumnak a petesejtbe való bejuttatását szolgálja: igen kis (5-7 mm) átmérőjû mikrokapilláris segítségével egyetlen spermiumot fecskendezünk a petesejt kemény burka alá (szubzonális spermiuminjekció - SUZI) vagy közvetlenül a petesejt plazmájába (intracitoplazmatikus spermiuminjekció - ICSI). Az ICSI-eljárás az utóbbi években a súlyos andrológiai eredetû meddőség kezelésének hatékony eszközévé vált (5. kép).
Az IVF eredményessége
Két egészséges ember esetében fogamzásgátlás- mentes házasélet mellett a terhesség létrejöttének esélye havonta 25-30%. Az IVF-programok eredményessége a kezdeti szerényebb eredmények után ma világszerte megközelíti, a vezető központokban meghaladja ezt az arányt egy kezelési ciklusban. A terhességeket - minden terhességet - fenyegető szülészeti szövődmények miatt a „hazavitt gyermekek aránya" (take-home baby rate) ennél alacsonyabb, 15-20% körül van egy kezelési ciklusra vonatkoztatva. Bizonyos körülmények mellett - pl. magasabb anyai életkor, vagy amikor nem ismert a meddőség eredete - alacsonyabb terhességi aránnyal kell számolnunk. A Magyarországon mõködő öt állami meddőségi központ eredményei megfelelnek a nemzetközi átlagnak, tíz kezelésből kettő-négy terhesség jön létre.
Az IVF kockázataiés lehetséges szövődményei
Minden orvosi beavatkozás veszélyeket rejt magában, melyeket akkor érdemes vállalni, ha a beavatkozástól várható haszon felülmúlja a kockázatokat. A petesejtnyerés mûtétjekor jelentkező minimális mûtéti kockázat mellett a szervezeten kívüli megtermékenyítésnek két jelentősebb szövődménye lehet: a petefészkek túlstimulálódása, illetve az ikerterhességek magasabb aránya.
A terhesség létrejöttének esélyét növelendő a kezelés során a petefészkek ún. kontrollált hiperstimulációja révén minél több petesejtet igyekszünk kinyerni. Ritkán, arra hajlamos egyénekben a petefészek „túlreagál" az adott gyógyszerekre. Ennek első jele a petefészkek jelentős megnagyobbodása, majd a folyadék- ion háztartás zavara miatt szabad folyadék jelenhet meg a testüregekben, súlyos esetben kórházi kezelést igénylő szövődmények alakulhatnak ki. Legfontosabb teendő a megelőzés, a veszélyhelyzet időbeni felismerése (erre is szolgálnak a kezelés során a gyakori ellenőrzések), ami adott esetben a kezelés leállításához is vezethet.
Szintén a terhességi arányok növelésének szándékával függ össze a többes embrióbeültetés következményeként kialakuló többes terhességek magasabb aránya. Míg spontán terhességekben az ikerterhességek aránya 1%, a hármas és ennél magasabb rendû terhességeké pedig tizedszázalékokban mérhető, addig az IVF-programokban világszerte a kettes ikerterhességek aránya megközelíti a 25, a hármas terhességeké az 5%-ot. Az ikerterhesség a magasabb anyai és magzati kockázatok miatt orvosi szempontból egyértelmûen nem cél, hanem veszélyhelyzeteket jelentő szövődmény, melynek előfordulási arányát csökkenteni indokolt. Az embriológiai laboratóriumok fejlődése valószínûleg már a közeljövőben lehetővé teszi az ikerterhességek arányának csökkentését anélkül, hogy a meddő párok teherbe esésének esélye jelentősen romlana.
Az elmúlt húsz év gondosan vezetett statisztikái egyértelmûen alátámasztják, hogy az IVF útján fogant terhességekben sem a genetikai rendellenességek (kromoszómaaberrációk stb.), sem az egyéb úton létrejövő fejlődési rendellenességek kockázata nem nagyobb, mint a spontán fogant terhességekben. A viszonylag új ICSI-technika esetében sem sikerült eddig ilyen kockázatnövekedést bizonyítani, de mivel még nincs kellő tapasztalat (adat) ennek alátámasztására, ezért az ilyen úton fogant terhességekben javasoljuk a magzat kromoszómavizsgálatát a magzatvízből kinyert magzati sejtek feldolgozásával (genetikai amniocentézis).
*
A szervezeten kívüli megtermékenyítés (lombikbébiprogram) az elmúlt húsz évben közel 300 000 gyermek megszületését tette lehetővé szerte a világon olyan pároknak, akik számára ez korábban nem volt lehetséges. E bonyolult és költséges technika jó kezekben a hőn áhított gyermekáldáshoz segítheti az arra rászoruló párokat. A modern reproduktív biológia folyamatosan fejlődő eszköztára ugyanakkor nemcsak új tudományos, hanem jogi, morális problémákat is felvet nap mint nap. Az embriófagyasztás, a dajkaterhesség-béranyaság kérdése, klónozás stb. nemcsak a médiában tálalt szenzációk, hanem a fejlődő tudomány olyan kihívásai, melyekkel a mindennapi gyógyító munka során is előbb-utóbb szembe kell néznünk. A korszerû tudományos szemléletnek e kérdésekre is meg kell adnia a helyes választ, mielőtt hozzá nem értők teszik meg azt.
